Территория Прилузского района лежит в пределах возвышенности Северные Увалы.
В этом местности проходит водораздел Северной Двины и Волги, так крупнейшая река района Луза с притоками относится к Северодвинскому бассейну, а вторая по длине река Летка – к Волжскому.
Практически весь район занят нетронутыми лесамм (хвойными, смешанными, широколиственными), лишь участки вдоль автодороги «Вятка» и в долине Лузы более-менее освоены, соответственно, лесозаготовка и переработка древесины – основная хозяйственная деятельность.
Земли Прилузского района заселялись ещё в каменном веке.
Непрерывное человеческое присутствие прослеживается с 4 тысячелетия до нашей эры, когда здесь обосновались племена, ставшие предками многих финно-угорских народов региона.